多肽合成

多肽API中氨基酸racemization产生的diastereomer(非对映异构体)杂质，大部分来自多肽合成中氨基酸活化/偶联过程。目前多肽API的原料大多是Fmoc-Xaa-OH氨基酸，氨基酸羧酸基团活化后可诱导Oxazol-5(4H)-one中间体的形成。在此过程中形成的Oxazol-5(4H)-one中间体被认为是肽合成中氨基酸外消旋化的主要来源。oxazol-5(4H)-one调节氨基酸外消旋化的机制见下图。

在这一机制中，N-酰化氨基酸（图中 1） 在其羧基上被相应的偶联剂激活并转化为活性对应物（图中 2）、它将部分转化为相应的oxazol-5(4H)-one衍生物（图中 3），并保留Cα的手性。尽管中间体 （图中3 ）也对氨基酸 （图中4） 具有反应性的目标肽构建 （图中5）、但衍生物的外消旋化比目标反应更快。（图中3 ）上的Hα在这个过程中，被碱带走了，于是（图中3 ）转化为相应的oxazol-5(4H)-one阴离子（图中 6）、后者可以通过resonance转换为 （图中7）和（图中 8）。oxazol-5(4H)-one阴离子（图中 6 ）当它被质子化时，外消旋化就会发生，外消旋混合物可以与反应物相匹配 （图中4） 收缩，生成非对映异构体（图中 10）。图（图中1 ）它暗示了racemization的前提条件之一是通过oxazol-5(4H)-one中间体的形成，这是氨基酸的Nα以酰基替代基（乙酰基、苯甲酰基、肽基等）为先决条件。实际上，通过Nα-氨基甲酸酯保护的氨基酸构件，如Fmoc-Xaa-OH和Boc-Xaa-OH，完全抑制其在多肽合成过程中的外消旋化副反应，特别是对于高倾向的氨基酸反应物，仍然是不现实的。

写到最后:

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