多肽合成

2型糖尿病是一种慢性代谢疾病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。DPP-4抑制剂是一类治疗2型糖尿病的药物，通过阻止DPP-4分解GLP-1 ，进而提高GLP-1的水平，发挥控制血糖的作用，是目前治疗糖尿病的主攻方向之一。

糖尿病是一种严重影响人们正常生活的疾病，主要分为1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）与2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）（图1）。近年涌现出一些与传统口服降糖药物作用机制迥异的新药。其中，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂便是其中之一，也被统称为格列汀类。

在人体内，DPP-4是细胞表面的一种跨膜丝氨酸蛋白酶，主要在小肠、肝、肾、胰腺、脾、胎盘中表达。DPP-4基本结构主要包括：细胞外N末端区域，跨膜区域，胞外区域。胞外区域根据结构及功能特点又分为α／β水解酶区域和八片层β螺旋区域（图2）。α／β水解酶区域含有催化三联体Ser630-Asp708-His740，并优先作用于以脯氨酸或丙氨酸作为倒数第二个N端残基的多肽（如GLP-1），将其水解（图3）。

DPP-4升高血糖的机制

 在营养物质特别是在葡萄糖刺激下，肠道细胞可分泌一种葡萄糖浓度依赖性的“胰高血糖素样肽-1”（GLP-1）。GLP-1进入血液后，可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，而且抑制胰高血糖素的分泌，降低血糖水平[3]。而DPP-4在人体中的主要作用便是参与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的水解，从而升高人体血糖水平，一旦DPP-4的活性被抑制，则可以解除DPP-4对GLP-1的水解，有利于血糖水平的降低。

DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂能够抑制DPP-4对GLP-1的降解，提高内源性GLP-1的水平。这类药物的作用特点并不是一味机械地降低血糖，而是可以根据患者体内的血糖水平来“灵活”的进行调整，从而更贴近自身的代谢机制：当血糖高时它通过对GLP-1的分解来促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，降低血糖（图4）；而当血糖浓度恢复正常时，由于GLP-1只在当人体进食血糖升高时才会产生，因此在正常血糖和低血糖时不会产生GLP-1，此时DPP-4抑制剂也不会发生降糖的作用，从而避免出现低血糖 [5]。

目前，国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀（CSN12287）、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀5种。由于降糖效果明显，低血糖发生概率低，DPP-4抑制剂在整个降糖药领域占据了重要地位（表1）。

DPP-4 抑制剂除了降糖作用外还有其他药理作用。DPP-4 抑制剂对心血管有潜在的保护作用，包括降低动脉粥样硬化的风险; 对肾脏疾病的发展也有保护作用，包括改善肾的纤维化与降低蛋白尿 [7]。因此，DPP-4 抑制剂在糖尿病及其各种并发症患者中具有广泛的潜在应用前景。随着更多相关实验的进行，相信可以探索出更多的DPP-4 抑制剂的药理作用。    

写到最后：

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