多肽合成

多肽药物的研发历史

多肽一般指由3-50个α-氨基酸脱水缩合形成的一类化合物，根据来源的不同，可大体分为三类，分别是提取多肽（骨肽），化学合成多肽（艾塞那肽）和基因重组多肽（利拉鲁肽）。多肽药物的优点是成药性强、活性高，特异性好，毒性反应相对较弱，不易蓄积，药物交叉反应少等。人类对多肽药物的探索可追溯到20世纪初，上世纪50年代固相合成多肽技术的发明为多肽合成的产业化提供了可能，随着合成和纯化技术的日益成熟，70年代以后，人工合成多肽开始陆续运用于临床。截止目前已经有上百个多肽药物获得批准上市，2015年销售总额达220亿美元。人类对多肽药物的探索历史，可简单归纳如下：

1902年，Bayliss和Starling在动物胃肠里发现了胰泌素

1931年，神经肽被发现

1948年，杆菌肽获得FDA批准，标志着多肽药物正式进入临床用

1953年， Vigneand等人工合成缩宫素，成为人类第一个合成多肽药物

1960年，神经生长因子被发现

1963年， Merrifield提出多肽固相合成法

70年代，人工合成多肽获批进入临床使用

80年代末，多肽微球、植入剂相继批准进入临床使用

全球获批的多肽药物

随着小分子化药开发的日趋于难，以及基因工程技术与固相合成技术的日趋成熟，人们对多肽药物的关注度也日渐提高，截止目前，全球超过100个多肽药物获得批准上市，在过去的10年里，FDA就就批准了16个多肽药物，2017年伊始，又有2个多肽药物获批。

自70年代人工合成多肽药物获批以来，人工合成多肽渐渐占据了多肽市场的主角，因为30个氨基酸以下的单肽，固相合成成本占明显的优势。进入新世纪后，生物重组多肽也开始初露头角。获批产品中，瑞林类、生长激素/生长抑素类、促甲状腺激素类、胰高血糖素样肽类产品是多肽市场的主角。2015年，生长激素/生长抑素市场超过25亿美元，瑞林类超过50亿美元，胰高血糖素样肽类超过40亿美元，随着市场的高涨，人们开始对多肽药物刮目相看。研究者对多肽药物的看重，不止体现在研发项目的日益增多，还表现在适应症领域的多元化。有文献报道在20世纪70年代只有1.2个，80年代增加到4.6个，90年代9.7个，21世纪初有16.8个。而现在已经有大约140个多肽药物处于临床阶段，临床前的药物近600个，实验室阶段的多肽超过千个，研究和开发公司超过百家。

近年来在研多肽药物的开发已经拓展到各个适应症领域，糖尿病、骨质疏松、镇痛、疫苗 、肿瘤、抗感染、抗心力衰竭、内分泌失常、肠易激综合征、不孕不育、诊断、造影剂等等，多肽靶向药物、细胞因子模拟多肽也是研发的热门领域。除此以外，因大多数多肽药物都具有直接口服无效、生物半衰期短、治疗周期长的特点，因此以改善患者顺应性为目的，对多肽药物进行改进也是一个重要的方向。

多肽药物研究现状与展望

高疗效、低毒性的药物是人类永恒的追求，多肽药物的前景非常广阔。目前处在实验室阶段的多肽有上千个，临床前的多肽药物超过600个。多肽新分子实体中，最值得期待的当属诺和诺德的降糖药Semaglutide，该产品有望成为年销售额超过20亿美元的重磅级产品，其次是Radius的抗骨质疏松药Sbaloparatide，据分析师预测该产品销售额峰值有望超过10亿美元，此外，在细菌耐药性日益严重的情况下，抗菌肽也非常值得关注。

多肽药物是一类市场增长极快的药物，过去的十几年，复合增长率高达10.80%，未来的10年，按6%的复合增长率保守估算，2025年的多肽市场也可达400亿美元。21世纪是生物工程的时代，相对普通化药，多肽药物生命周期更长，是一个极有潜力的掘金领域，人们对多肽药物的热情也随着市场的高涨而推向高潮。

中国的多肽行业状况

我国是多肽消费大国，我国多肽药品的市场超过300亿元，占我国整个医药市场的4%，而全球范围内，多肽药物仅占2%左右。目前，我国多肽药物市场上免疫增强类产品比重较大，如胸腺五肽，胸腺法新等，而抗肿瘤、糖尿病、罕见病等品种份额较少，市场还未成熟。胸腺五肽、谷胱甘肽是我国特色的产品，我国终端市场分别可达50亿、30亿元。除此以外，亮丙瑞林、曲谱瑞林、戈舍瑞林都是非常吸金的产品，但因为本土产品太初级而无法与进口制剂竞争，市场大部分被跨国药企占据。

我国是多肽原料大国，有数百个厂家拥有多肽批文，可以生产数十个多肽药物，其中化学合成多肽近20个。近年来，我国多肽原料的出口初具规模，每年出口额达数亿元。然而我国的多肽行业仍处于初级阶段，本土企业生产的多肽原料多为低于10个氨基酸的短肽，能生产超过20个氨基酸、甚至30个氨基酸的企业已经是凤毛麟角，有两对以上二硫键多肽基本没有企业能够生产，高质量的多肽原料还是需要进口。

近年来，我国多肽行业取得了革命的进展，产业链基本形成，部分厂家实现了30肽以上原料的合成、纯化攻关，也有的厂家实现了微球等缓释注射剂的技术攻关，还有的厂家已经开始着手多肽新分子的开发，丙氨瑞林的上市标志中国多肽从仿制到创新的迈进。但这些尚不足以证明我们是多肽强国，要把我国的多肽行业做大做强，我们要做的不止是新肽发现与活性筛选，从合成到纯化、从纯化都制剂都是需要我们突破的壁垒，而且这些壁垒不只是技术与质量的攻关，还包括成本的控制。

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写到最后：

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