多肽合成

多肽物质是介于小分子和蛋白质之间的化合物，药物肽具有多种结构，如链肽、环肽等。因为链状多肽的弹性太大，可以任意的扭曲和翻转，使它们太松弛，不能很好的形成药物。通过引入环状结构，限制多肽的活性，提高多肽的稳定性，研发人员使之具有更好的药理活性和稳定性，使得将更多的多肽制成药物成为可能。

小分子，限制肽，生物大分子结构示意图(从左到右)

限制肽有很多种形式，常见的有单环肽，固定肽(Stapledpeptide)，双环肽等等。单环肽易于理解，是肽链中的第一个氨基酸连接形成一个环，这是约束肽的最简单形式。现在，RaPharmaceutical和Polyphor公司都很善于开发这种多肽。许多研究表明，具有α螺旋结构和丰富正电荷的多肽能够穿过细胞膜，但一旦脱离母体，多肽就无法保持其原始的二级结构，因此，研究人员开发出一种利用碳键作为支架来稳定多肽α螺旋结构的方法，这种方法得到的多肽被称为订书肽。双环肽具有两个氨基酸序列环，中间由一个连接体调节，英国BicycleTherapeutics公司是双环肽的研发的领跑者，已经有一种候选药物进入了临床试验。

单环，订书肽，双环肽模型(从左至右)

用于临床试验的限制肽药物。

尽管限制肽具有良好的药理活性，但要把这类化合物开发成上市药物却并非易事。多个约束肽的合成和细胞实验均证明它们具有良好的活性和靶向作用，有望成为本世纪初发展的药物。但实际开发时却发现，这类药物的药物动力学结果并不令人满意，生产工艺也十分复杂，生物利用度远低于预期，这些问题，严重阻碍了这类药物的发展。

问题当然不只这些，有些公司专注于限制性多肽药物的设计，例如成立于2004年的EnsembleDiscovery公司，它使用DNA编码库来生产环状多肽，但是这种方法产生多肽是盲目性的，不太可能产生药物，而且成本更高，公司在2017年正式关闭。此后，TranzymePharma同类公司在2013年也被OceraTherapeutics收购。

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