多肽合成

虽然葡萄糖依赖型促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)通过促胰岛素和促胰高血糖素调节血糖的作用已得到广泛证实并得到应用(Christensenetal.,2011;Finanetal.,2016)，但对于使用GIP受体(GIPR)激动剂或拮抗剂治疗糖尿病和肥胖症，学术界仍存在很多争议。另一方面，相对野生型小鼠、全身GIPR敲除的小鼠模型，由于高脂肪饮食(HFD)喂养，体重增加明显减少，并保留了胰岛素敏感性(Miyawakietal.,2002);GIP的促胰岛素作用在针对糖尿病患者的临床试验中已失效(Naucketal.,1993)；关于GIP促进脂肪合成、吸收和储存的一些报告(BeckandMax,1986;Hauneretal.,1988)促进了用于治疗糖尿病和肥胖的GIPR拮抗剂的研发。相反，在皮下注射GIP类似物可显著降低肥胖小鼠模型的体重(Mrozetal.,2019)；在试验中，无论是糖尿病和肥胖小鼠模型、灵长类动物模型，还是伴有肥胖的糖尿病患者，单分子胰高血糖素样肽(GLP-1)和GIP双激动剂(GLP-1单激动剂)对降低体重和改善血糖控制都显示出明显的优势(Coskunetal.,2018;Finanetal.,2013)。虽然资料表明GIPR在一些控制饮食的下丘脑神经系统(Adriaenssensetal.,2019)中也有表达，但是GIPR在中枢神经系统(CNS)中是如何表达的，它是如何调节能量代谢的，以及它是否与肠降糖素的作用机制有关，这一点还不清楚。

2021年2月10日，德国亥姆霍兹研究所的TimoMüller小组和苏黎世联邦理工学院的ChristianWolfrum小组在CellMetabolism杂志上发表了一篇文章，内容是利用CNSGIPR敲除小鼠模型，详细评价了中枢神经系统中GIPR信号是如何系统性地调节体重、饮食、能量和血糖代谢的。

研究者发现，CNSmGipr基因敲除的老鼠模型和类人源hGIPR敲除的老鼠模型都显示了类似于GIPR全身敲除的老鼠模型的表型——GIPR基因敲除的老鼠相对于野生型HFD喂食的老鼠免患肥胖症。这种表型是由进食减少而不是能量消耗增加引起的。acylGIP在皮下(s.c.)和脑室内(i.c.v.)被注射后，肥胖小鼠的体重都有所下降，而且这个发现很可能是通过刺激食管cFOS神经在下丘脑(hypothalamus)饮食中心的活动来实现的。但是，在CNSmGipr敲除的小鼠模型中，i.c.v.acylGIP没有降低HFD喂养的小鼠的体重，而皮下注射的acylGIP也没有降低与野生型小鼠相同的体重。此外，野生型小鼠体内GLP-1单分子激动剂和GIP双激动剂的代谢活性并未明显高于GLP-1单激动剂。

关于GIPR激动剂或拮抗剂治疗糖尿病和肥胖症的长期使用，学术界权威人士给出了一些假设。研究人员认为，GIPR激动剂是通过减少GIPR的表达而达到减肥的目的，因此，归根结底，GIPR激动剂从根本上来说是功能拮抗剂(HolstandRosenkilde,2020)。但是，研究数据表明，长期在脑室内注射acylGIP并没有提高下丘脑和白色脂肪组织中GIPR的表达，而仅有i.cv.acylGIP一次就足以抑制饮食和减轻体重，这从根本上否定了功能拮抗剂的假设。

总的来说，本文揭示了CNSGIPR在能量代谢调控中所起的重要作用。在GIPR激动剂控制饮食方面，中枢神经系统的GIPR信号是GIPR激动剂控制饮食的重要基础，也是单分子GLP-1和GIP双激动剂在GLP-1单激动剂治疗代谢疾病方面具有优势的基础。

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