多肽合成

多肽的化学合成是有机合成的一个非常特殊的分支。目前主要有两种方法:液相合成和固相合成。液相合成是一种经典的多肽合成方法，一般采用分步合成或片段缩合的方法。分步合成通常从链的C’端氨基酸开始，在不断增加的氨基酸组成中反复添加单个α-氨基保护的氨基酸。片段浓缩一般是将目标序列分成片段，然后一步一步合成每个片段，最后根据序列要求浓缩每个片段。

液相合成的优点是每一步都可以纯化中间产物，可以得到中间产物的物理化学常数，可以随意进行非氨基酸修饰，可以避免氨基酸缺失，缺点是费时费力。

固相合成是将目的肽的第一个氨基酸的羧基以共价键的形式与固相载体(树脂)相连，然后以该氨基酸的氨基为合成起点，使其与相邻氨基酸的羧基(被氨基保护)酰化形成肽键。然后，含有这两个氨基酸的树脂肽的氨基被去保护并与下一个氨基酸的羧基反应，并且重复该过程直到形成目标肽。其优点是简化了各反应的后处理操作，避免了人工操作和物料转移带来的损失，产率高，可实现自动化。其缺点是每一步的中间产物都无法纯化，必须过量摄入大量氨基酸。粗产品的纯度不如液相化合物，必须通过可靠的分离手段进行纯化。

液相合成和固相合成各有优缺点，应根据合成的实际需要选择合适的工艺。一般来说，液相合成更适合合成短肽。固相合成更适合中长肽的合成。当然，这两种方法也可以结合起来，例如短肽片段通过液相法合成，然后将片段应用于固相合成。

无论是液相合成还是固相合成，目标分子都是根据设计的氨基酸序列定向形成酰胺键得到的。理论上来说，这并不复杂，但在实施中仍有很多因素需要考虑。简单羧酸和胺之间形成酰胺键。通常，羧基转化为活性羧基衍生物(如酰氯或酸酐)，然后与胺反应，或者在反应体系中加入缩合剂。但是氨基酸之间酰胺键的形成要复杂得多，因为每个氨基酸都同时含有氨基和羧基。如果一个氨基酸的羧基被激活，它可以与同一个或另一个氨基酸分子的氨基发生反应；如果将几个氨基酸混合在一起并加入缩合剂，则只能获得由具有各种氨基酸序列的多肽组成的混合物。

因此，在多肽合成的研究中，不仅要注意活化方法和偶联方法，还要注意保护/去保护策略的选择。在多肽合成过程中，会产生一些与目的肽结构相似的杂肽，如氨基酸外消旋化导致的非对映体、氨基酸不连接导致的肽缺失、肽键断裂导致的肽断裂等。因此，有必要选择一种可靠的分离纯化方法，使多肽的纯度达到要求。多肽类药物的纯化通常采用色谱法，但在某些情况下，有机合成中常用的纯化方法(如重结晶)也可能适用。

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