多肽合成

小分子抗生素是目前我们对抗细菌感染的最好武器。它们的过度使用导致了多药耐药性的广泛出现。导致耐药性的因素之一是人体微生物群。抗生素的重复使用促进了过度暴露的共生菌群中耐药基因的积累，然后这些基因可以转移到病原体中。人口网络使这些基因在广阔的地理空间内进行交换，从而形成全球连通的人类抵抗。在个体中，这些共生群落在维持免疫和代谢稳态以及预防机会性感染方面也发挥着重要作用。因此，微生物群落不仅是一个长期耐药的基因库，鼓励多药耐药感染，而且广谱药物的破坏也会对健康产生直接的负面影响。因此，许多药物优先发展病原体特异性抗菌药物，尽量减少或完全避免使用广谱抗生素，以保护人体菌群，改善患者预后，减少耐药性传播。通过合理设计抗生素，模仿目标病原体包膜的物理特性，在微生物细胞壁上产生超分子缺陷。该方法以天然跨膜蛋白为模板，可以开发仿生抗菌剂，并将模板组装在目标微生物包膜中，从而准确杀灭病原体，产生最小的非目标效应。本文应用该策略设计了一种针对结核分枝杆菌(tb)病原体结核分枝杆菌(Mtb)的病原体特异性抗菌宿主防御肽，并进一步细化了主要候选序列——结核分枝杆菌膜相关破坏(MAD1)肽。

MAD1最初是受分枝杆菌特异性孔蛋白MspA的启发。这种β折叠的同构八聚体跨膜蛋白是分枝杆菌独有的，它形成单通道孔，允许亲水分子在外膜上扩散。MspA的结构已经进化到在分枝杆菌细胞膜的独特环境中组装，该膜由非常坚硬的外膜限定，该膜富含支原体酸。值得注意的是，MspA在其跨膜区存在一个独特的色氨酸残基带，该带特别适用于定位细菌脂质-水界面的孔蛋白边缘。

两个组氨酸残基对MAD1的生物物理活性很重要。这些组氨酸触发巨噬细胞酸性吞噬细胞(pH5.5-6.0)中MAD1的pH触发组装，巨噬细胞是结核感染期间Mtb病原体的关键细胞龛。为了阐明MAD1自组装的原子机制，我们用离散分子动力学模拟了未修饰(pH6.0)或质子化(pH6.0)组氨酸状态的肽。与实验一致，肽单体形成α-螺旋结构。MAD1的杀菌特异性随后被确定为针对不同的微生物组，该微生物组包含高致病性分枝杆菌和各种革兰氏阴性和革兰氏阳性肺共生细菌和致病菌。此外，数据证明了MAD1在真菌膜中优先结合和组装的潜力，从而在多微生物共生环境中准确杀死Mtb病原体而不损害健康的宿主组织。MAD1的切割活性是通过MAD1和分枝菌酸之间的优先相互作用获得的。测试了MAD1在复杂的多微生物环境中选择性结合其分枝杆菌靶标的能力。细菌学和哺乳动物细胞数据强烈表明，MAD1在复杂的细胞混合物中保持其分枝杆菌膜靶向机制，从而导致准确的抗结核活性，并且对肺部微生物或宿主组织没有副作用。

制备了结核特异性宿主防御肽MAD1，其最初来源于分枝杆菌特异性孔蛋白MspA，并通过结核分枝杆菌特异性外膜蛋白中储存的分子特征进行精制。MAD1被组织成色氨酸拉链超分子组装体，复制了富含β折叠结构的孔蛋白模板。MAD1的这些膜活性机制通过穿透刚性分枝杆菌包膜增强了其他药物的抗结核分枝杆菌活性，否则会抑制抗生素的胞内分布，并能特异性地帮助氟喹诺酮类药物通过孔隙介导扩散到分枝杆菌中。综上所述，这些结果为进一步临床前研究评价MAD1的安全性和有效性提供了基础，并进行全面的遗传学实验了解其联合作用方式、耐药频率和机制。

固拓生物科技有限公司是大多数生物技术公司和学术机构的高质量定制肽合成专家，始终秉持最高标准的质量，提供全面的客户服务和技术支持，欢迎联系我们。

本文章由固拓生物小编整理编辑如有转载，请注明出处“本文首发于固拓多肽合成生物科技有限公司（www.gotopbio.com）”