多肽合成

由于小分子药物研究与开发难度的加大，全球生物药研究与开发步伐不断加快，迎来爆发期。作为一种介于生物药与化学药之间的多肽药物(本文所讨论的都是多肽药物制剂)，也成为了全球研发的热点，其中不乏像利拉鲁肽和格拉替雷这样年销售额高达数十亿美元的巨无霸。

相对于世界多肽类药物的研发趋势，我国在多肽类药物领域还处于起步阶段，急需在品种和给药方式上进行创新。

       领导新药研究开发的潮流

       肽类药物通常介于小分子药物和大分子蛋白/抗体类药物之间，它们具有疗效好、见效快、特异性强、副作用可预判、毒性低、代谢途径可预测等优点，平衡了小分子和大分子蛋白类药物的优势。

        2007年至2017年，世界多肽类药物制剂市场规模快速增长，2017年销售额约为341亿美元，10年复合增长率为11%。在肽类药物的最大市场中，美国，英国，法国，西班牙，意大利，德国占据了超过70%的份额。现在已有近70种多肽类药物在世界各地上市销售，涉及消化道、血液、心血管、泌尿生殖、中枢神经系统疾病的治疗、呼吸和感觉器官系统疾病的治疗，以及抗肿瘤与免疫调节、全身激素、抗感染等领域，其中以全身性激素和免疫调节剂为主。

        伴随着生物科技和基因工程技术的飞速发展，肽类药物已成为许多企业新药研发的重要方向之一。世界范围内多肽类药物分布丰富，已在许多疾病领域进行了三期临床试验，其中以肿瘤及代谢相关药物研发最为活跃。

       我们的市场潜力很大

       我国2017年多肽药物市场规模达17.4亿美元左右，占我国整个医药市场的1.4%，远远低于国际成熟市场。在这些药物中，60%左右的多肽产品是抗肿瘤和免疫调节药物，而大部分是临床价值不高的辅助药物，如胸腺五肽、胸腺法新等。回溯发达国家和地区，领跑多肽类药物销售排行榜的都是具有明显临床疗效的治疗药物，如降糖药利拉鲁肽、度拉糖肽、抗肿瘤药物亮丙瑞林、戈舍瑞林、特立帕肽等。

        就市场占有率而言，我国肽药业早已是一片红海，100多家企业同台竞争。除亮丙瑞林微球外，多肽药物销量排名前5的企业数量均达到两位数。

       尽管竞争对手众多，但仍有少数头部企业瓜分了我国肽类药物大部分的市场份额。销售收入排名前15位的公司(包括跨国公司和本土药企)占据了73%的市场份额，阿斯利康、海南中和和赛生制药在肽类药物领域处于“领先”地位；销售收入排名前10位的本土药企占有三分之二的市场份额。

       近年来，尽管国内企业在研发具有较高临床价值的产品上不断发力，但多数高精尖产品仍是国内企业的短板。这说明我国在肽类药物方面还处于起步和发展阶段，具有很大的发展潜力。

       当前，世界范围内近一半的肽类药物还没有在我国上市，国内销量前10位的肽类产品的使用率都很低。这主要是由于原研专利限制和国外厂商专利有效期的延长，使得大量国内厂商无法仿制相关药品。第二，中外疾病谱差异大，我国一些疾病的发病率较低。例如，我国患有MS的病人基数相对较小，尽管治疗该病的Gradere在全球同类药物销售中名列前茅，但它的商业优势在我国是不能发挥的。第三，研发生产的技术壁垒高。与小分子药物相比，多肽类药物的专利从生产工艺、量产途径等方面都有全方位的技术壁垒。因技术、设备、工艺等方面的差距，导致国内一些原研高端肽类药物的研发能力有限。

      市场期望创新药物

        90年代是我国多肽类药物上市的高峰期，目前已上市的30多种多肽类药物中有16种是2000年前上市的，1999年前销量最大的8种产品全部上市。肽类药物在我国的市场急需新鲜血液的加入。

       近几年来，国内药品市场竞争日趋激烈，许多本土药企也看到了多肽药物的高性价比优势，生产/收购多肽药物生产线或企业，成为许多药企战略转型的选择之一。

       深入推进审评审批制度改革，新修订的《药品管理法》从政策上鼓励了创新研发，国外已上市的多肽类药物等具有明显临床疗效的新药在我国加快了上市步伐。2018年，药物审评中心公布了48种海外已上市的临床急需新药，其中包括夏尔公司生产的用于心脑血管疾病的艾替班特。一、二月份，两种具有明显临床疗效的多肽类药物——利那洛肽、度拉糖肽在我国上市。

        对辅助性药物使用的严格限制，也为创新药提供了发展空间。继国家卫健委等部门发布首批国家重点监控合理用药目录(化药及生物制品)后，各地对辅助性药物使用进行了更严格的管理，一些多肽类产品，如胸腺五肽、胸腺法新等，销量长期呈负增长。

       近几年来，一些跨国公司凭借药物分子和作用机制的创新，在多肽药物市场上表现强劲，保持了两位数的增长速度。因此，我们认为，未来只有企业研发出创新制剂和给药方法，才能在该领域占有一席之地。

       在产品创新方面，多肽结合、细胞穿透肽和新型抗菌肽是目前国内外研究开发的热点。在这些药物中，多肽结合的应用较多，它们通常用于形成双/多受体激动剂，例如GLP-1多功能受体激动剂；细胞穿透肽能够直接而有效地穿过细胞膜进入细胞，并介导和促进细胞吸收纳米粒、小分子等物质；而抗菌多肽能使细胞膜不平衡，从而达到杀灭细菌的效果，因此不易使病原菌产生抗药性。抗菌肽相较于传统的抗菌剂，具有更大的有效性和广谱。

       通过给药方式的创新，指出由于多肽分子在消化道中结构不稳定，容易被水解，加上肝首过代谢作用和可能形成多聚体，导致口服生物利用度较低。当前肽类药物给药方式比较单一，主要为静脉注射或滴注。新型无创给药方式可提高患者的安全性、依从性及方便性，如环肽类药物口服或吸入较多。到2017年，我国仅有4%的肽类药物可口服或吸入使用(见图)，预计给药方式的升级将进一步提高企业竞争力。

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