多肽合成

环肽是指氨基酸用肽键链接形成的环状化合物。研究表明，从细菌到最高的植物、哺乳动物，大部分生物体都含有环肽。生物体中这些环肽结构新颖多样，骨架中除肽键外，还有酯键、醚键、二硫键等多种化学键。此外，研究发现，许多环肽具有优异的生物活性，包括抗菌、抗肿瘤和免疫抑制。近年来，由于环肽分子的发现和合成技术越来越成熟，这种分子的药物开发也越来越受欢迎，取得了一定的进展，一起来看看实况吧。

图1代表性活性环肽化合物

         图1描述了目前多项研究的代表性活性环肽化合物，包括环孢菌素A、1)、短杆肽S(gramicin-S、2)、万古霉素(vancomycin、3)和达托霉素(daptomycin、4)、海洋来源aplidine(5)西草科类型环肽(RA-V、6、RA-VII、7)和菊科类型环肽(astin-C、8)。其中，环孢素A、万古霉素losporin-A、1)、短杆肽S(gramicidin-S)、万古霉素(vancomycin、3)、达托霉素(daptomycin、4)等多个环肽分子已经进入临床应用。

         从药物应用的角度来看，环肽在结构上是否被替换，被替换的程度可以分为三类。

        1.天然环肽。

         许多从动植物中提取的天然环肽本身具有良好的生物活性，包括溶血、抗HIV、抗菌、抗肿瘤活性等。其中，历史上报道的第一个环肽活性是溶血活性，值得注意的是，环肽线性化后溶血活性丧失，环状骨架对保持天然环肽生物活性非常重要。同时，天然环肽的活性还取决于氨基酸序列的组成，例如，从Violaodorata提取的两种环肽cycloviolacinsO2和O13，其结构上只差一个氨基酸，但活性却相差三倍。

         对于天然环肽，研究最多的活性领域是抗HIV活性。率先报道的是非洲树皮bracelet。

         亚科的两种天然环肽:circulinsA和circulinsB。根据研究，circulinsA和circulinsB可以抑制不同宿主细胞的HIV感染，但对目标细胞有较大的细胞毒性。后来，研究人员从Mbius亚科找到了KB1，该药物分子具有类似于circulinsA和circulinsB的抗HIV活性，而针对性细胞的毒性相对较低，因此具有药物开发的潜力。

图2部分环肽及其类似物的相关研究

        对抗肿瘤，环肽也有开发潜力。例如，从Violaignobilis中提取的天然环肽vingo5对Hela细胞毒、活性表示凋亡依赖性，从中国中药白花蛇舌草中提取分离的多个环肽也表示对前列腺癌细胞有很强的抑制作用。

        2.点突变环肽。

        对于天然环肽来说，可能具有广泛的生物活性，但由于具有溶血作用等问题，其治疗指数过低，在实际应用中需要适当的结构优化，其结构优化应遵循的原则是不影响结构稳定性和生物活性，降低制药用途中不受欢迎的溶血活性因此，探索单个或多个氨基酸对环肽结构的完整性和生物活性的影响，促进药物应用至关重要。

        例如，Mius亚科提取的天然环肽KB1，通过将疏水区的氨基酸突然变成丙氨酸，不仅可以维持杀虫活性，还可以大幅度降低溶血作用。除此之外，类似的突变还可以将该药物分子应用于抗肿瘤药物开发，即在保持或增强抗肿瘤活性的同时，极大地消除其不受欢迎的溶血作用。

        3.“嫁接”环肽。

        除了开发天然环肽，即突变环肽地的药物外，另一种更有魅力的开发方式是用“嫁接”环肽开发药物。嫁接“环肽是在点突变的基础上，利用环肽对序列变化的高耐受性，作为框架可以进行更长的分子”嫁接，产生具有新生物学活性的环肽。

        例如，Eliasen等人使用天然环肽KB1合并生物活性四肽HFRW后，获得高性MC4R兴奋剂。这种兴奋剂对MC4R有很高的亲和力，选择性是MC1R、MC3R、MC5R的300多倍。

        目前，新型天然环肽和人工合成(改造)环肽越来越多，为药物开发提供了许多新的分子选择。诚然，现在进入药物临床应用的环肽其实是屈指可数的，但随着我们对环肽的研究越来越深入，其原料药制备技术越来越熟练，环肽的药物应用越来越多。另外，环肽具有很多其他类别的分子难以替代的药物活性和药学性质，因此药物开发获得“意外惊喜”的可能性很高，是值得深耕的药物领域。

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