多肽合成

在第79届美国糖尿病协会科学大会上，美国制药巨头礼来(EliLilly)最近发布了多项临床研究的结果，其中包括实验性双效GIP和GLP-1受体激动剂(RA)(tirzepatide)，这增强了该药物降低2型糖尿病患者血糖(A1C)和体重的潜力。早先的发现也支持tirzepatide对其它新陈代谢疾病的治疗可能有益。

在ADA会议上发表的研究结果如下：(1)β细胞功能标记物(胰腺细胞产生、储存和释放胰岛素的方式)和胰岛素敏感性(机体细胞对胰岛素的反应方式)的改进有助于解释功效；(2)疗效和耐受性在初始剂量较低且随后剂量上升幅度较小时有所改善；(3)仅治疗8周后，2型糖尿病患者A1C和体重即明显下降；(4)2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝炎(NASH，肝脏炎症和肝脂肪所致细胞损伤)标记物的改善。

“这些新的tirzepatide数据是基于在2型糖尿病患者中观察到的阳性结果，”美国国立研究所医学主任兼首席研究员JuanP.Frias说。这一结果进一步证明，tirzepatide可能会降低2型糖尿病患者的血糖和体重，并具有治疗其它代谢病的临床意义。

tirzepatide显示标记物改善，这有助于解释疗效。

对IIb期结果的子分析表明，tirzepatide改善了2型糖尿病患者β细胞功能和胰岛素敏感性指标。在GLP-1RA类药物中观察到的胰岛素敏感性标志改善，主要原因是体重下降；因此，研究人员对这些标志进行了进一步分析，以更好地了解GIP在tirzepatide中的作用是否有助于形成独特的特征。不像GLP-1RA类药物，tirzepatide的改善(10mg和15mg)只部分归因于体重减轻(分别为28%和22%)，这表明GIP对胰岛素敏感性的独立作用可能有助于在26周IIb期的研究中实现强有力的临床血糖控制。

tirzepatide在血糖控制和减肥方面均有明显的积极作用，并随剂量增加而提高耐受性。

从一个12周的II期研究中获得的数据表明，tirzepatide剂量增加可降低胃肠副作用，同时维持IIb期研究的疗效。这项研究还发现治疗中断率下降。为确定第三阶段计划所用的最佳剂量，研究者评估了3个tirzepatide剂量增加方案，以确定对GI综合副作用(恶心、呕吐和腹泻)和效果的影响。效果如下：

tirzepatide疗法与IIb期研究一致，可显著降低A1C(高达2.0%)和减轻体重(5.7kg)。

胃肠不良反应轻微到中等程度，总体低于IIb期。由于不良事件，tirzepatide的治疗中断率低于5%，与安慰剂相比，而且总体低于IIb期研究。

此项研究和其他tirzepatide研究中所获得的数据以及模型已经证明，较低的初始剂量和较小的增量剂量递增能够增强耐受性，这为在2018年下半年启动的第三阶段临床计划(SURPASS)的选定给药方案提供了依据。

在日本对2型糖尿病患者进行的8周的另一项临床研究结果表明，tirzepatide能显著降低A1C(高达2.05%)和体重(5.1公斤)。该研究还支持了IIb期观察到的A1C和体重的显著下降，表明tirzepatide可能对2型糖尿病患者进行有效的治疗，并在不同人群中保持一致。

第三，tirzepatide对NASH可能有一定的疗效。

鉴于NASH与2型糖尿病的相关性，研究者分析了tirzepatide在NASH相关指标上的作用。通过分析2型糖尿病患者的IIb期研究，研究者发现使用tirzepatide疗法可以改善与NASH相关的标记。我们将于今年晚些时候启动IIb期研究，以探讨tirzepatide治疗NASH的潜力。

BradWoodward博士，Incretins全球开发总监表示：“我们对tirzepatide在2型糖尿病和其他疾病(肥胖和NASH)治疗方面具有重大作用的潜力感到兴奋。在早期和中期试验中，tirzepatide的结果为我们广泛的III期项目铺平了道路，加强了我们对在不同人群中对它的进一步探索的承诺，并支持它解决无法满足的治疗需要的潜力。

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