多肽合成

胰高血糖素样肽(GLP-1和GLP-2)是由胰高血糖素衍生的肠道激素，通过两个相关受体(GLP-1R和GLP-2R)介绍不同的生理功能，这两个受体分别是代谢障碍和克罗恩病的重要药物目标。尽管在GLP-1R结构测量方面取得了巨大进展，但对这两种受体之间的肽结合和信号导向差异的理解仍然难以捉摸。

近日，一篇研究论文发表在CellRearch上，研究报告人类GLP-2R和GLP-2和GS异源三聚体复合的冷冻电子显微镜结构。

为了适应GLP-2而不是GLP-1，GLP-2R将微调跨膜螺旋(TMs)和细胞外环1(ECL1)的细胞外部构象。与GLP-1相反，GLP-2的N端氨酸以独特的方向渗透到受体核中。GLP-2的中间区域与TM1和TM7的结合比与ECL2的结合广泛，GLP-2C末端与ECL1密切相关，ECL1在9种BG蛋白偶像接受体(GPCR)中最突出。功能研究表明，GLP-2的上述三个部分对GLP-2的识别和活性化(特别是中间区域)至关重要。这些结果为B级GPCR配体特异性的分子基础提供了新的见解，可能促进更特异性疗法的发展。

GLP-2R属于B级GPCR亚家族，主要表现在肠、胰腺和大脑中。其内源配体是胰高血糖素样肽家族的GLP-2，包括GLP-1和胰高血糖素。GLP-2由前胰高血糖基因编码，经前激素转化酶翻译后加工成活性。作为肠胃激素，主要调节肠上皮细胞的生长和功能，对营养的吸收至关重要。类似于GLP-1，GLP-2在体内被双肽肽酶迅速灭活。

在临床上，GLP-2类似物、teduglutide用于治疗短肠综合征和克罗恩病。目前正在开发其他治疗适应症，包括结肠炎、儿童胃肠疾病和肠粘膜炎。根据动物模型的最新研究，GLP-2对葡萄糖的稳定性、自发性高血压和抑郁症具有重要作用，重新关注这种肽在胃肠外的作用。

冷冻电子显微镜(cryo-EM)是决定GPCR-G蛋白复合物结构的主要方法，从GLP-1R和钙降低受体开始，然后是8种其他b类GPCR和各种G蛋白复合物。这些结构表明B级GPCR具有共同的激活模式，该模式与以前提出的两个结构域的结合模式基本一致。b类对象具有大致相同的活动模式，但分子的细节具有对象特异性，特别是在配体的结合区域。因此，探索GLP-2和GLP-2R之间的识别机制对B级GPCR之间的配体识别和接受激活机制具有重要意义。

该研究采用cryo-EM确定与Gs蛋白复合的人GLP-2R的高分辨率结构。根据以前的经验，NanoBiT战略用于稳定GLP-2-GLP-2R-GS复合，加强GLP-2R和Gβ的相互作用，在整体范围内形成冷冻EM结构，分辨率为3.0。该研究数据提供了合理的模板，可以促进设计更好的GLP-2类似物的治疗，扩大对该受体家庭生物学的认识。

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